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Her2丨老靶点的翻新之路

肿瘤创新药的投资进入到资本异常谨慎阶段，肿瘤创新药的研发早就有着“与上帝掷骰子”的称谓，最为稳妥的成药之路在于机制、靶点已经得到验证过的药物形式的迭代升级，Her2就是典型的代表。Her2(人表皮生长因子受体2)是重要的癌症驱动基因，在多个癌种当中高度表达，其中肺癌检出率约2.5%，乳腺癌检出率约15%~25%，胃癌检出率约20%，胆管癌检出率约20%，卵巢癌检出率约27%，子宫内膜癌中检出率可以达到18%~80%。无论是单抗还是ADC，Her2靶点引领了肿瘤治疗赛道的革新，而在小分子，双抗，双抗ADC赛道，是否会出现新的重磅产品呢？

本文将详细讲解Jazz Pharmaceuticals plc的双表位HER2双抗Zanidatamab(ZW25)、第一三共/阿斯利康的第三代Her2 ADC 德曲妥珠单抗(DS-8201)、映恩生物的在研HER2 ADC抗体药物DB-1303。

JAZZ公司丨双抗

2024年5月29日—— Jazz Pharmaceuticals plc（简称JAZZ）宣布，FDA已接受并授予zanidatamab生物制品许可申请（BLA）的优先审评，zanidatamab是一种针对HER2的双特异性抗体，用于治疗既往接受过治疗、无法切除、局部晚期或转移性的HER2阳性胆道肿瘤（BTC）。PDUFA日期为2024年11月29日。

Cited by：JAZZ官网

JAZZ的BLA提交是基于名为HERIZON-BTC-01的2b期临床研究（NCT04466891）队列1的结果，该试验针对既往接受过治疗的无法切除、局部晚期或转移性HER2阳性BTC患者。主要终点为由独立中心审查（ICR）确认的ORR：41.3% [95% CI：30.4，52.8]，来自2b期HERIZON-BTC-01试验的整体生存期、更新的反应持续时间和额外的长期随访数据将在即将到来的2024年ASCO年会上展示。此外，全球性、开放标签、随机的HERIZON-BTC-302 3期试验（NCT06282575）正在进行中，旨在评估zanidatamab与标准治疗联合对比单独标准治疗在一线晚期或转移性HER2阳性BTC中的疗效和安全性。

Cited by：Biotech前瞻 自制幻灯

Zanidatamab先后获的FDA授予的快速通道资格、孤儿药资格，并在中国获得突破性疗法认定。适应症除了Her2常选择的胃癌以外，还差异化布局了胆道肿瘤。而与之相对应的是，中国Biotech企业映恩生物的在研HER2 ADC抗体药物DB-1303也差异化选择了子宫内膜癌。

映恩生物丨ADC

2024年3月4日，ADC赛道国内研发翘楚映恩生物的在研HER2 ADC抗体药物DB-1303有了新的进展，拟被CDE纳入突破性治疗品种，拟用于治疗既往免疫检查点抑制剂治疗期间或治疗后进展的晚期、复发性或转移性HER2表达子宫内膜癌。此前已经被美国FDA授予针对子宫内膜癌的突破性疗法认定和快速通道资格。

截图来源：CDE官网

在叶酸ADC、组织因子ADC在妇科肿瘤领域的获批及研究进展汇总一文中有聚焦不同靶点的ADC在妇科肿瘤领域的研究进行过汇总，而在宫颈癌竞逐丨双抗、ADC、PD-1之后，PD-L1获批上市一文提到的，宫颈癌的突破疗法足够多了，卵巢癌领域也有足够创新的产品，而子宫内膜癌却鲜有创新突破疗法。

而在更广泛人群的乳腺癌领域，近期，DB-1303在Clinicaltrials.gov网站上注册了一项研究：

在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者，与罗氏标准疗法HER2 ADC T-DM1进行随机、开放、对照、多中心III期头对头临床比对试验。该临床预计将从2024年2月开始，计划入组人数224人，编号为NCT06265428。

早在2023年8月30日，映恩生物在Clinicaltrials.gov网站上注册了一项III期研究：

DB-1303与研究者选择的化疗方案，在人表皮生长因子受体2（HER2）低、激素受体阳性（HR+）转移性乳腺癌患者的III期随机、多中心、开放标签研究（其疾病已在内分泌治疗（ET）中进展）（DYNASY-Breast02）。总计入组人数466人。

本临床试验的目的是通过盲法独立中心（BICR）在HR+、HER2低（IHC2+/ISH-和IHC1+）人群中评估DB-1303与研究者选择的化疗在无进展生存期（PFS）方面的疗效。

值得一提的是，该研究取名为DYNASTY-Breast02，可谓是直接对标第一三共DS-8201的DESTINY-Breast06研究。而DB-1303是基于映恩生物DITAC技术平台开发的第三代HER2 ADC产品。DS-8201作为已经获批上市的全球第三代ADC产品，凸显出此项研究成功对于国内ADC企业的重要性。究竟是FIC还是BIC产品，总要对标全球ADC最强王者。

康宁杰瑞丨双抗/双抗ADC

2023年11月6日，深耕双抗赛道的康宁杰瑞制药发布公告公布，自主研发的Her2双抗KN026获得CDE授予的突破性疗法认定：KN026联合化疗用于一线标准治疗(曲妥珠单抗联合化疗)失败的HER2阳性胃癌/胃食管结合部癌患者。

KN026的结构与作用机制

（Cited by：康宁杰瑞官网）

KN026是康宁杰瑞采用具有自主知识产权Fc异二聚体平台技术(CRIB)开发的HER2双特异性抗体，可同时结合 HER2的两个非重叠表位，导致HER2信号阻断。

JSKN003

（Cited by：康宁杰瑞官网）

相较于已经落后于国外进度的Her2双抗，国内企业如何差异化竞争一直是研究的热点。除了在瘤种覆盖上作出差异性，在药物形式上作出突破也是可行的方式，康宁杰瑞也在加速推进Her2 双抗ADC—JSKN003的研发进度。目前JSKN003正在澳大利亚和中国开展多项临床研究，针对HER2低表达乳腺癌适应症已在国内进入Ⅲ期临床阶段。在乳腺癌领域进行适应症布局，要做好直面DS-8201的准备！

第一三共丨ADC

2024年4月6日，FDA宣布加速批准由第一三共和阿斯利康联合开发的ADC药物优赫得（英文商品名：Enhertu，通用名：德曲妥珠单抗，研发代码：DS-8201）用于治疗不可切除或转移性HER2阳性（免疫组化[IHC] 3+）实体瘤成年患者，这些患者已接受过先前治疗且缺乏满意的替代治疗选项。

这次批准主要基于在192名经治、不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤成人患者中的疗效评估结果，这些患者参加以下三项多中心试验之一：DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01和DESTINY-CRC02。

DESTINY-PanTumor02

2024年1 月 29 日，阿斯利康宣布，第一三共/阿斯利康递交的 Enhertu 补充生物制品许可申请（sBLA）获 FDA 受理并获优先审查资格，用于治疗既往接受过治疗或没有令人满意的替代治疗方案的不可切除或转移性 HER2 阳性实体瘤的成人患者。

本次申报主要基于 DESTINY-PanTumor02 II 期临床试验数据。DESTINY-PanTumor02 研究是一项 Enhertu 针对 HER2 阳性（IHC 3+ 或 2+）实体瘤疗效的 II 期临床研究。此前中期分析结果显示，总人群 的 ORR 为 37.1%，中位 DoR 长达 11.8 个月，12 周的 DCR 达到 68.2%；在宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胆道癌、膀胱癌中均观察到较大程度的疾病缓解。IHC3+ ORR为61.3%。

只针对Her2的胃癌、乳腺癌，壁垒太低。所以，DS-8201也加速拓展各个瘤种。

Zymeworks丨Her2 双抗ADC

2022年9月在ESMO大会上，Zymeworks公司的重磅在研产品HER2双抗ADC新药ZW49治疗实体瘤的I期临床数据公开：

数据显示，截至2022年3月10日，76例患者接受了ZW49治疗。其中28%为胃癌患者，22%为乳腺癌患者；70%的患者之前接受过HER2靶向治疗。68(89%)例患者出现与治疗相关的不良事件；大多数严重程度为1或2级。3例报告了严重的TRAE，导致1例停药；其他2例患者因TRAE而出现停药。最常见的TRAE包括角膜炎(42%)、脱发(25%)和腹泻(21%)。

疗效却未达到预期。在使用2.5mg/kg Q3W的ZW49治疗的29例可评估疗效的患者中，ORR为28%，DCR为72%。

总的来说，ZW49虽然起到了减毒的效果，不到10%患者产生3级以上副作用，但其疗效却未达到预期。受此结果影响，Zymeworks当日股价大跌30%。也为我们敲响了警钟，药物形式的变化要依托于安全性可靠的前提，尤其是ADC药物，虽然当下研究的火热，但也要引起足够的重视。（详情见：EGFR×HER3双抗ADC成功BD，HER2双抗ADC惨遭失利，冰与火之歌）

不仅在双抗ADC领域，在新靶点Trop2 ADC赛道上近期也传来不利消息：

2024年5月28日，阿斯利康与第一三共宣布Trop2 ADC新药Datopotamab Deruxtecan（DS-1062; Dato-DXd)）治疗已经接受过系统治疗的晚期非鳞状非小细胞肺癌的TROPION- Lung01研究OS终点未达到。（详情见：Trop2 ADC丨第一三共PFS、OS终点未达到，科伦慌不慌）

2024年5月30日，吉利德科学公司（纳斯达克股票代码：GILD）公布了Trop2 ADC Trodelvy治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）的3期TROPiCS-04确证研究的初步结果，研究没有达到总生存期（OS）主要终点。

参考文献

Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. 2017 ,18;541 (7637):321-330

Bispecific antibodies in oncology. Nat Rev Drug Discov.2022 Jun;21(6):411-412.

Caroline Fong配资炒股理财平台，et al. Cancers 2022,14,3824.